Większość pęcherzy powstaje w wyniku podrażnienia skóry czynnikami zewnętrznymi, chociaż powodem niektórych może być choroba i inne czynniki wewnętrzne. Pojedynczy pęcherz jest najczęściej spowodowany urazem lub małym oparzeniem, na ogół na stopie, dłoni lub w innym łatwo dostępnym miejscu. Liczne pęcherze mogą być spowodowane silniejszym poparzeniem, kontaktowym zapaleniem skóry (alergią), pokąsaniem przez owady, zakażeniem wirusowym, reakcją na leki lub inne środki chemiczne lub chorobą autoimmunologiczną.
Uraz. Pęcherz pojawił się w wyniku silnego otarcia skóry, np. przez ciężarki ściskane w dłoni lub nowe buty obcierające kostkę. Nagniotki i odciski powstają w wyniku długo trwającego, ciągłego pocierania, natomiast pęcherze tworzą się raczej po szybkim i intensywniejszym urazie.
Oparzenie. Ogień, płomień lub kontakt z gorącą powierzchnią, a także silne oparzenie słoneczne lub inny rodzaj promieniowania może spowodować pojawienie się pęcherzy.
Kontaktowe zapalenie skóry. Na skórze mogą pojawić się pęcherze w wyniku reakcji na środki chemiczne, kosmetyki, a także wiele roślin lub toksyn zwierzęcych (patrz także: Pokąsanie przez owady i pająki, Poparzenia roślinami trującymi, Użądlenia przez pszczoły i osy, Zapalenie skóry).
Reakcje na leki. U wielu osób pęcherze mogą się pojawić w wyniku reakcji na leki doustne lub stosowane miejscowo. Najczęstszym powodem są antybiotyki z grupy penicyliny lub blokery konwertazy wapniowej, np. captopril. Przed przepisaniem nowego leku lekarz powinien spytać o ewentualne reakcje alergiczne na leki stosowane w przeszłości.
Choroby autoimmunologiczne. Pęcherzyca zwykła, prawdopodobnie choroba wrodzona, powoduje pęcherze na śluzówkach (głównie ust) i czasami rozprzestrzenia się na skórę głowy i ciała; pęcherze dość szybko pękają, pozostawiając stan zapalny i nadżerkę. Pemphigoid powoduje zmiany o dużo mniejszym nasileniu i gojące się szybciej, nie jest też tak poważnym zagrożeniem zdrowia jak pęcherzyca zwykła. Schorzenie najczęściej występuje u osób starszych. Dermatitis herpetiformis powoduje małe, swędzące pęcherze; jest schorzeniem przewlekłym, pojawiającym się zwykle w młodości.
Infekcje. Pęcherze mogą być też objawem chorób zakaźnych, np. ospy wietrznej, liszajca, półpaśca lub opryszczki.
Większość pęcherzy spowodowanych małym oparzeniem lub urazem ustępuje sama i nie wymaga interwencji lekarskiej. Tworzy się nowy naskórek, a płyn łatwo się wchłania. Tego typu pęcherze możesz posmarować maścią z witaminą E lub kremem zawierającym aloes. Nie przekłuwaj pęcherzy, jeżeli są bardzo duże i bolą lub jeżeli wcześniej były podrażnione. Jeśli chcesz je przekłuć, użyj sterylnej igły albo żyletki, sam koniec ostrza opal nad ogniem lub przetrzyj spirytusem. Dobrze oczyść skórę, nakłuj i delikatnie usuń z wnętrza pęcherza płyn. Kropla wody utlenionej zapobiega zainfekowaniu skóry. Jeżeli płyn jest biały lub żółty, świadczy to o zakażeniu i na ogół stan ten wymaga leczenia. Nie zrywaj skóry pękniętego pęcherza; nowo tworzący się naskórek potrzebuje osłony. W przypadku pęcherzy spowodowanych kontaktem z chemikaliami, chorobą autoimmunologiczną lub inną – skontaktuj się z lekarzem.